『ゴールデンカムイ』の物語は、日露戦争後の20世紀初頭の北海道を舞台にしている。「不死身の杉元」と呼ばれる元兵士・杉元佐一は、亡き戦友の約束――海外で眼の治療が必要な未亡人への資金援助を果たすため、荒野で砂金を探し続けていた。ある日、酔っぱらいが彼に奇妙な事件を語る。とある男がアイヌの集団を殺害し、巨額の金塊を奪った後、捕まる前に脱獄仲間の体に暗号化された宝の地図を刺青として彫り込み、脱獄後に宝を探して分け合う約束をしたという。 杉元は最初気に留めなかったが、酔っぱらいの死体を発見した時、その皮膚には伝説の刺青地図が刻まれていた。考える間もなく、ヒグマ（酔っぱらいを殺した張本人）が襲いかかる。危機的状況の中、アイヌの少女・アシリパが現れて彼を救う。彼女の父親は、まさにその事件で殺害されたアイヌの一人だった。アシリパの狩猟の知恵と杉元の生存本能を頼りに、二人は宝を追うことを決意する。一人は族のために失われた黄金を取り戻し、もう一人は亡き友への誓いを果たすために。