ヒロシは、最甘の蜜を持つ新種のサボテンの実を採取するため、会社のメキシコ支店長を命じられた。そこで野原家は荷物をまとめ、メキシコへと引っ越して暮らすことになる。彼らは涙で春日部の知人や市民たちに別れを告げなければならなかった。しんのすけは、メキシコの若い女の子はおしゃれで美人だと聞き、この旅を心待ちにしていた。メキシコのマルデケリョバカ市に到着すると、個性的な隣人たちに囲まれた、不安も多い新生活が待ち受けていた。しかし、しんのすけや野原家は、肉食の殺人サボテンが襲撃しようとしていることを知る由もなかった。 街を守るため、野原家と隣人たちは協力して「キラーサボテン」と戦う。