フレッド・ジョーンズ、ダフニー・ブレイク、ヴェルマ・ディンクリー、シャギー・ロジャース、そしてスクービー・ドゥーは、「地球上で最も幽霊が出る場所」と自称する小さな町クリスタル・コーブに住む、ティーンエイジャーの謎解きチームだ。この「呪われた」と言われる町には、不可解な失踪事件や幽霊・怪物の目撃談が長い歴史にわたって存在し、それが町の観光産業の基盤となっている。そのため、町の大人たち（特にフレッドの父であるフレッド・ジョーンズ・シニア市長とブロンソン・ストーン保安官）は、子供たちが詐欺師や犯罪者の大げさな策略として、収入源である超常現象の数々を次々と暴いていくことに不満を抱いている。 彼らがいつも解決する伝統的な事件に加え、チームはクリスタル・コーブの過去に隠された暗い秘密を解き明かすように導かれていく。顔の見えない謎の人物「ミスター・E」（「謎」のもじり）からの不可解なヒントを手がかりに、一行は呪われたコンキスタドールの財宝の伝説、クリスタル・コーブを創設したダロウ家の秘密の歴史、そして四人の謎解き少年少女と彼らのペットの鳥――最初の「ミステリー社」の不可解な未解決失踪事件を発掘する。しかし、この謎を解決する道には、若者たちを引き離す恋愛のもつれが立ちはだかる：シャギーは、スクービーとの長年の友情を犠牲にしてヴェルマとの新たな恋愛関係を優先することができずにいる。一方、ダフニーは罠に執着するフレッドに思いを寄せているが、彼は無自覚にも自分が同じ想いを共有していることに気づこうと苦闘している。