1895年、ドラキュラは人間から隠されたトランシルバニアにリゾートを建設し、愛娘メイヴィスを安全な環境で育てる。現代、その場所は「ホテル・トランシルバニア」となり、モンスターたちが恐ろしい人間から離れて家族と休暇を過ごす場となっている。ドラキュラは友人たち――フランケンシュタインとその妻ユーニス、狼男のウェインとワンダ、透明人間のグリフィン、ミイラ男のマレー、ビッグフットなど――を招き、メイヴィスの118歳の誕生日を祝う。パーティーが始まろうとする時、21歳の人間の青年ジョナサンが森を歩いていて偶然ホテルに迷い込む。ドラキュラはジョナサンを見つけ、客から隠すために彼をモンスターに変装させる。しかしメイヴィスもジョナサンに気づき、ドラキュラは彼にモンスターのふりを強いる。やがてメイヴィスは、父から人間について警告されていたにもかかわらず、ジョナサンが人生の「運命の人（ジング）」だと信じるようになる。