物語は、東西の文化が融合した架空の大都市「サンフランソッキョ」（サンフランシスコ＋東京）を舞台に繰り広げられる。ロボット工学に精通した天才少年ヒロ・ハマダは、高度な技術が溢れるこの街が犯罪の危機に瀕していることを知る。陰謀を暴き、街を救うため、彼は相棒のロボット・ベイマックスと、寄せ集めの初心者チームを率い、「ビッグ・ヒーロー6」を結成。悪と戦う。 主人公のヒロ・ハマダは14歳のロボット工学の天才で、近未来の架空の都市サンフランソッキョに住み、非合法のロボットバトルに興じている。そんな彼を心配した兄のタダシは、自分の通う大学のロボット工学センターに連れて行く。そこでヒロは、タダシの友人たち——ゴーゴー、ワサビ、ハニー・レモン、フレッド——そしてタダシが開発した医療用ロボット・ベイマックスと出会う。大学への入学を許可されるため、ヒロは「マイクロボット」——想像しうるあらゆる形に結合できる極小ロボットの群れ——を、ロボット工学プログラムの責任者であるキャラハン教授に披露する。しかし大学で火災が発生し、キャラハン教授を救おうと駆けつけたタダシは、教授とともに命を落としてしまう。悲しみに暮れたヒロは、外界から自分を閉ざす。 ある日、ヒロが誤ってベイマックスを起動させたことをきっかけに、二人は廃墟となった倉庫へとたどり着く。そこで、誰かがヒロのマイクロボットを大量生産していること、そしてそれを操る仮面の男に襲われることを知る。男を捕らえるため、ヒロはベイマックスに鎧と、空手の技を記録したチップを装着。仮面の男がヒロ、ベイマックス、ゴーゴー、ワサビ、ハニー、フレッドを襲った後、6人はスーパーヒーローチームを結成する。彼らは、テレポーテーション技術の実験中にテストパイロットが行方不明になったという名門ロボット企業「クレイ・テック」の旧研究所を発見し、仮面の男の正体がキャラハン教授であり、火災から逃れるためにヒロのマイクロボットを盗んだことを突き止める。 タダシが無駄死にしたことを知ったヒロは、ベイマックスから医療用チップを取り外し、キャラハンを殺すよう命じる。ベイマックスは命令に従おうとするが、ハニーが医療用チップを再装着し、それを止める。ヒロを慰めるため、ベイマックスは開発中にタダシが撮影したユーモラスなテスト動画を再生する。 チームは、行方不明のテストパイロットがキャラハンの娘アビゲイルであり、キャラハンが娘の死に対する復讐としてクレイ・テックの社長クレイを狙っていることを知る。チームはクレイを救出し、マイクロボットを破壊する。しかし、テレポーテーションのポータルは開いたままだった。ベイマックスはポータル内に生存するアビゲイルを感知し、ヒロとともにポータルに飛び込んで彼女を救出に向かう。ヒロとアビゲイルの安全を確保するため、ベイマックスは自身の鎧のロケットパンチを使って二人をポータルの出口へと押し出し、自らはその場に残る。ヒロとアビゲイルは無事に戻り、キャラハンは逮捕される。 その後、ヒロはベイマックスの人格を全て記録した医療用チップがロケットパンチに握られていたことを発見し、彼を再び組み立てる。そして6人の仲間は、タダシ