物語は、百鬼丸という名の少年が、父が乱世を制覇する夢を抱いたため、四十八体の魔神と契約を結び、百鬼丸の体を48の部位に分けて魔神に奪われてしまう。そのため、百鬼丸は自分の身体の器官を取り戻すために魔神退治の旅に出る。途中で泥棒のどろろと出会い、妖怪との戦いを繰り広げる冒険が始まる。 物語には強い風刺が込められており、例えば戦争が絶え間なく続く中、苦しむのは一般民衆だけであること。百鬼丸が村人たちのために妖怪を退治したにもかかわらず、逆に村から追い出されるなど、人情の冷たさが描かれている。また、「板門の巻」ではベルリンの壁や板門店を風刺している。