名門・椚ヶ丘中学校の裏山に、落ちこぼれたちが通う廃墟のような校舎がある。それが3年E組の教室だ。彼らは同学から見下され、学業の面で将来を期待されていない。しかし、そんな彼らに一国の政府から重大な任務が与えられる——地球最大の脅威である新任教諭の暗殺である。 すでに月を破壊したタコ型生物「殺せんせー」は、翌年3月までに地球も滅ぼすと宣言した。使命を与えられた生徒たちだが、彼を殺すことは言うほど容易ではない。殺せんせーはマッハ20で移動でき、ほぼ全ての武器が通用しない。皮肉なことに、彼はE組がこれまでに出会った最高の教師でもあった。生徒としての学業と、暗殺者としての技術の両方を磨かせ、殺せんせーはE組の創意工夫と不屈の意志こそが本校舎復帰への道だと確信している。 潮田渚をはじめとする3年E組の生徒たちは、試行錯誤を重ねながら殺せんせーの弱点を見つけ出さねばならない——世界の命運が、それにかかっているのだから。