私たちは知らなかった、あのような世界に、あのような一群のモンスターが住んでいることを。彼らは見た目が滑稽だが、恐ろしいふりをしなければならない。なぜなら、夜更けになると、彼らはこっそりと子供たちのクローゼットに現れ、甘く眠りについたばかりの赤ちゃんを脅かさなければならないからだ。すべては、彼らがモンスターズ・インクの従業員であり、子供たちの悲鳴がモンスター王国の発電のすべてのエネルギー源だからだ。モンスターたちは子供を恐れているが、子供に悲鳴を上げさせなければならない。モンスターの国では、彼らはすべて国民に幸福をもたらす英雄なのである。
毛モンスターのサリー(ジョン・グッドマン)はモンスターズ・インクで最も優れた従業員で、業績は常にトップを走り、彼が泣かせた子供は数え切れない。彼と相棒のマイク(ビリー・クリスタル)は皆から慕われている。ある偶然から、サリーは2歳の女の子ブー(メアリー・ギブス)をモンスター世界に連れ帰ってしまい、大パニックを引き起こす。いたずら好きで可愛いブーは、これらの恐ろしいモンスターたちを仰天させる。警察はブーを追いかけ、悪党のヘンリー(ジェームズ・コバーン)もブーを利用して工場改革の邪悪な計画を進めようとしている。
一方、ブーと過ごすうちに、サリーは彼女に対して不思議な感情を抱くようになり、そのために荒野へ追放されてしまう。しかし、何ものもサリーが少女を救う信念を阻むことはできず、ブーのために、サリーは困難な旅に出る……
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