内気で引っ込み思案、小柄な体躯の泥門高校生・小早川瀬那はいじめの絶好の標的だった。しかし、幼い頃から使い走りをさせられてきたことで、瀬那は驚異的な敏捷性を身につけ、人混みをすり抜ける特技を会得していた。狡猾な泥門デビルバッツアメリカンフットボール部主将・蛭魔妖一が、その神速の足を目撃したことで、瀬那は怯えながらもチームに引き込まれることとなる。
蛭魔は瀬那の正体を他部から隠すため、彼にバイザー付きのヘルメットを被せ、「アイシールド21」――背番号21を背負う謎のランニングバックとしてプレーさせる。伝説の「アイシールド21」は光速で走ると噂され、アメリカのノートルダム大学で数々の偉業を成し遂げたと言われていた。
これまで問題から逃げ続けてきた瀬那だが、その特技こそが、泥門デビルバッツの新たなる秘密兵器となるかもしれない。仲間たちと触れ合う中で、瀬那は少しずつ自信をつけ、かけがえのない絆を築いていく。
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